Weltweit sind Herz-Kreislauf-Erkrankungen die führende Ursache für Morbidität und frühzeitige Mortalität, verursachen den größten Teil aller Gesundheitskosten und werden aufgrund der demographischen Entwicklung weiter zunehmen. Eine aktuelle Mortalitäts-Statistik westlicher Länder zeigt, daß Todesfälle an Myokardinfarkt und Schlaganfall etwa so häufig sind wie die vier nächsthäufigen Todesarten (Krebs, Lungenkrankheiten, Unfälle, Altersdemenz) zusammen (The Lancet 2004; 363:1139-46). Anhand einiger Beispiele soll versucht werden, die Spanne von dem bisher Erreichten, den Grenzen invasiver Therapieverfahren, bis hin zu neuen Erkenntnissen aus der vaskulären Biologie und den Möglichkeiten zur Prävention durch Ernährung und neue Medikamente zu ziehen.

Verlauf der koronaren Herzkrankheit

Abb. 1

Wie entstehen Herz-Kreislauf-Erkrankungen? Abbildung 1 zeigt oben Innenansichten einer durch Atherosklerose veränderten Koronararterie mit zunehmender Veränderung der Gefäßwand, von der Einwanderung einer Entzündungs-Zelle in die Gefäßwand (A), bis zum vollständigen thrombotischen Verschluß (D) einer Koronararterie. Zwischenstufen zeigen die Einlagerung von Cholesterin in die Gefäßwand (B), sowie Thrombozyten- und Makrophagen-Ansammlungen nach Plaque-Ruptur (C).
Der akute Herzinfarkt nach thrombotischem Verschluß eines Herzkranzgefäßes ist sehr häufig die erste Manifestation dieser Erkrankung, da in 50 % der Fälle keine Vorsymptome auftreten. Immer noch sterben ca. 30-40 Prozent aller betroffenen Patienten außerhalb der Klinik. Da bis zu 80% der akuten Herzinfarkt-Ereignisse im häuslichen Bereich auftreten, ist die Aufklärung der Bevölkerung über das richtige Verhalten der Betroffenen, nämlich die rasche Benachrichtigung des Notfall-Rettungsdienstes bei akut einsetzenden Symptomen, einer der Schlüssel zur effektiven Senkung der frühen Mortalität nach akutem Herzinfarkt. Das diskutierte Aufstellen von Defibrillatoren in öffentlichen Verkehrsbereichen zur Reduzierung des plötzlichen Herztodes wird nach dem Gesagten nur einen kleinen Beitrag zur Senkung der Frühsterblichkeit leisten können. Die in Kliniken mit hohem Aufwand ablaufenden, invasiven Diagnose- und Reparatur-Verfahren, die in dieser Phase der Erkrankung angewendet werden, setzen also zu einem sehr späten Zeitpunkt ein. Sie kommen nur einem kleinen Teil der betroffenen Patienten zugute.

Der technische Fortschritt der invasiven Kardiologie ist beträchtlich. In den letzten 20–30 Jahren sind Verfahren wie Thrombolyse zur Auflösung des Gefäß-verschließenden Thrombus, die Katheter-Aufdehnung der Stenose (abgekürzt PTCA), die Einbringung einer Gefäßstütze, eines sog. Stents, via Herzkatheter in die aufgedehnte Engstelle und auch die Verwendung beschichteter, antithrombogener Stents zur Verhinderung von Restenosen, die wesentlichen Entwicklungsschritte zu der heute als optimal angesehenen Akut-Versorgung betroffener Patienten (Abbildung 2).

Abb. 2

Schon heute, mehr noch in der Zukunft, wird sich die Frage nach der flächendeckenden logistischen Umsetzung und Bezahlbarkeit dieser sehr aufwendigen und teuren Verfahren stellen. Aktuelle Forschungsprojekte sollen daher klären, ob ein gestuftes Vorgehen zur Entlastung von Herzkatheterdiensten rund um die Uhr und damit personeller und finanzieller Entlastung betroffener Zentren bei gleichbleibender Qualität der Versorgung führen kann (The Lancet 2004, 364:1014-15).


Bisherige Reduktion der Herz-Kreislauf-Sterblichkeit

Der Höhepunkt der kardiovaskulären Mortalität liegt etwa 30-40 Jahre zurück. Erkenntnisse über Risikofaktoren und deren mögliche Verhütung, die Entwicklung einer Handvoll sehr wirksamer Medikamentenklassen und die zunehmende Aufklärung der Bevölkerung haben zu einer bemerkenswerten Senkung der Sterblichkeit an Myokardinfarkt und Schlaganfall in den letzten 20-30 Jahren geführt. Aktuelle Zusammenstellungen von Daten zwischen 1981 und 2000 z. B. in England und Wales zeigen für diesen Zeitraum eine Reduktion der Herz-Kreislauf-Sterblichkeit um über ein Drittel. Dieser Erfolg war nur zu 42% durch ärztliche Maßnahmen bedingt, ein größerer Prozentsatz, nämlich 58% war durch Prophylaxe und Risikofaktoren-Reduktion in der Allgemeinbevölkerung begründet. Die erwähnten invasiven kardiologischen Maßnahmen waren bei der Reduktion der Herz-Kreislauf-Sterblichkeit mit einem Anteil von 8% beteiligt (Circulation 2004; 109:1101-1107).
Ähnlich günstige Entwicklungen zeigen sich bei der Reduktion der Schlaganfall-Häufigkeit. In dem gleichen Zeitraum (1980-2002) kam es nämlich in der Altersgruppe der 55 - 85-jährigen Patienten zu einer Abnahme an diesen schlimmen vaskulären “Katastrophen” um etwa 35 - 50% (The Lancet 2004; 363:1925-33).
In den letzten 2-3 Jahrzehnten wurde also wirklich viel erreicht. Trotzdem bleibt wegen der demographischen Entwicklung die Herz-Kreislauf-Sterblichkeit häufigste Todesursache in westlichen Ländern und weltweit.
Wohin wird sich die Forschung bewegen? Wie ist eine weitere Reduktion von Morbidität und frühzeitiger Mortalität bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu erreichen? Neue Erkenntnisse zu den biologischen Grundlagen der Gefäßregeneration, zu medikamentösen Therapien und zu essentiellen Fettsäuren als wichtigen funktionellen Nahrungskomponenten bei der Prophylaxe von Kreislauferkrankungen sollen als Beispiele näher erläutert werden.
Zunächst zur vaskulären Biologie.

Vaskuläre Biologie und Gefäßregeneration

Abb. 3

Gefäßschädigungen, ausgelöst durch die bekannten Risikofaktoren können offensichtlich nicht nur aus dem benachbarten vaskulären Zellverband heraus regeneriert werden, sondern auch durch zirkulierende Progenitorzellen, die aus dem Knochenmark stammen. Zwei Forschungsansätze werden seit einigen Jahren intensiv verfolgt.
Zum einen die Infusion eigener Knochenmarks-Zellsuspensionen oder von angereicherten sog. Progenitorzellen mit der Absicht, nach einem Myokardinfarkt durch Regeneration des betroffenen Gefäßgebietes oder ausgefallener Herzmuskulatur, die Spätfolgen, nämlich Pumpschwäche oder möglichen Re-Infarkt, zu verhindern (Abbildung 3). Wegen nur geringer Differenzierungsrate zu Herzmuskel-Zellen scheint derzeit die Herzmuskel-Regeneration eher fraglich. Zu einer Gefäß-Neubildung und Gefäß-Reparatur im Infarkt-Gebiet könnte das Verfahren jedoch durchaus beitragen. Daneben wird die Anzüchtung vaskulären Gewebes aus isolierten Knochenmarkszellen Erwachsener untersucht.
Zum anderen ist die Stimulation der Gefäßregeneration aus zirkulierenden Zellen des Knochenmarkes vor Eintritt vaskulärer “Katastrophen” vielleicht am interessantesten. Durch Wachstumsfaktoren (z.B. VEGF), bestimmte Medikamente, die Statine, aber auch durch Sport oder Höhentraining kann die Freisetzung von Progenitorzellen aus dem Knochenmark und deren Anzahl in der Zirkulation gesteigert werden.


Abb. 4

Wie stellt der Organismus nun sicher, daß diese Vorläuferzellen ausdifferenzieren und an die gewünschten Gefäßabschnitte gelangen? Wir haben gefunden, daß hierfür ein ganz interessanter Mechanismus verantwortlich sein könnte: Geschädigte Endothelzellen, die den Beginn atherosklerotischer Prozesse charakterisieren, durchlaufen beim Untergang einen geregelten Prozeß, die Apoptose (das ist der sogenannte programmierte Zelltod). Dabei entstehen kleine Apoptosepartikel, in denen wichtige zelluläre Inhaltsstoffe, z. B. DNA, Signalpeptide, oder Membranbestandteile “verpackt” sind. Diese Partikel stellen sozusagen eine Art “Recycling”-Mechanismus für absterbende Zellen dar. In unserem Fall könnten sie von noch undifferenzierten Endothel-Progenitorzellen, die im Kreislauf zirkulieren, aufgenommen werden. Das Wachstum und die Differenzierung dieser Progenitorzellen zu reifen Endothelzellen wird nach Aufnahme der Apoptosepartikel stimuliert (Abbildung 4; Blood 2004; 104, im Druck). Diese differenzierten Zellen könnten dann durch entsprechende Oberflächenmoleküle, “molekulare Adressen”, an die gewünschten (hier geschädigten) Stellen des Gefäßsystems gelenkt werden.
Ziel ist es, die Anzahl und das Differenzierungspotential dieser Progenitorzellen für die Regeneration des Gefäßsystems zu steigern und die genaue “Adressierung” zu verbessern.

Ungesättigte n-3 Fettsäuren und Cholesterin-Synthese in der Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Nun zu einer Forschungsrichtung, die sich mit essentiellen Fettsäuren in der Nahrung und der Cholesterin-Synthese in unserem Körper befaßt. Beide spielen für die Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen eine wichtige Rolle.


Abb. 5

Auf Abbildung 5 sind die vielfältigen Effekte von Cholesterin-Synthese und Fettsäuren in unserer Nahrung auf Zellfunktionen gezeigt. Während nämlich alle Proteine in unseren Zellen von unseren Genen strukturell festgelegt sind, z. B. Enzyme, Rezeptoren, Ionenkanäle oder Signalpeptide, modulieren sowohl unsere Cholesterin-Synthese als auch die essentiellen Nahrungs-Fettsäuren, die wir selbst nicht synthetisieren können, die Funktion dieser Proteine und die Membraneigenschaften aller Zellen. So verstärken bestimmte hochungesättigte Fettsäuren sowohl die Thrombusbildung, die Zellproliferation, als auch die Entzündungsreaktion. Aspirin und andere entzündungshemmende Medikamente, wie z. B. Ibuprofen oder Leukotrien-Syntheseblocker, wirken über Synthesehemmung von Eikosanoiden aus Arachidonsäure, die aus bei uns vorherrschenden n-6 ungesättigten Fettsäuren hervorgeht. Auf der anderen Seite beeinflussen Vorläufermoleküle der Cholesterin-Synthese die Aktivität vieler Proteine und somit zahlreiche Zellfunktionen, wie z. B. die Zellproliferation.
Zunächst zu den essentiellen Fettsäuren. Bei Bewohnern Grönlands, den Inuit, wurde vor ca. 40 Jahren eine überraschende Besonderheit in der Lipidzusammensetzung der Zellen gefunden, nämlich ein sehr hoher Anteil sogenannter n-3 Fettsäuren aus der maritimen Ernährung. Trotz fettreicher Ernährung haben Inuit eine sehr niedrige Herzinfarktrate, die mit n-3 Fettsäuren in Verbindung gebracht wurde.
Durch Supplementierung dieser n-3 Fettsäureklasse bei Europäern oder Amerikanern konnten in der Folge auch von uns zahlreiche günstige Effekte auf die Herz-Kreislauf-Funktion induziert werden (s. N Engl J Med 1988, 318:549-57). Hierzu zählen verminderte Thromboseneigung, Senkung des Blutdrucks, günstige Veränderungen des Lipidprofils und antientzündliche Effekte sowie antiarrhythmische Wirkungen (Am J Cardiol 1995, 76:974-77).

Seit einigen Jahren werden diese n-3 Fettsäuren aus Fisch nun von den relevanten Fachgesellschaften als wichtige Nahrungsbestandteile zur Primär- und Sekundärprävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen empfohlen.


Abb. 6

Wie können diese zahlreichen günstigen Effekte von n-3 Fettsäuren erklärt werden? Abbildung 6 zeigt den Biosynthese-Weg der zwei wichtigen ungesättigten Fettsäure-Klassen, der n-6 essentiellen Fettsäuren und der n-3 essentiellen Fettsäuren (P.C. Weber, GDNÄ, 1986; 114. Versamml. S187-194). Die enzymatische Umwandlung von n-6 zu n-3 Fettsäuren ist nur im Pflanzenreich und im Phytoplankton möglich. In der maritimen Nahrungskette erfolgt die Anreicherung der hochungesättigten, hochwirksamen n-3-Fettsäuren, der Eikosapentaensäure und der Docosahexaensäure. In unserer Nahrungskette sind diese n-3 Fettsäuren heute deutlich unterrepräsentiert (Abbildung 7), wodurch ein funktionell gravierendes Ungleichgewicht vorliegt. Unser Stoffwechsel dürfte jedoch evolutionär auf ein ausgewogenes n-6 zu n-3 Fettsäure-Verhältnis in der Nahrung optimiert worden sein (GDNÄ, 1986; 114. Versamml. S187-194).


Abb. 7

Die heutige Situation ist gekennzeichnet durch Überwiegen von n-6 Fettsäuren und Begünstigung zellulärer Prozesse, die eine entscheidende Rolle bei chronisch entzündlichen, thrombotischen und proliferativen Erkrankungen spielen. Dies ist die Folge industrieller Nahrungsmittelproduktion mit Masttierhaltung und Fettsäure-Monotonie mit Vorherrschen der n-6 Linolsäure in Nutzpflanzen, sowie von gesättigten Fettsäuren (Abbildung 7). Dieses Ungleichgewicht wurde sogar unwissentlich noch verstärkt, als ab den 70er Jahren mit der Absicht einer Cholesterinsenkung Pflanzenöle und Margarinen mit hohem n-6 Fettsäure-Anteil (Linolsäure) propagiert wurden. Erst in letzter Zeit setzen sich zunehmend Empfehlungen zu einer ausgewogeneren, z. B. der mediterranen Ernährung durch, die hoch an einfach ungesättigter Ölsäure ist, und mehr n-3 Fettsäuren enthält.
Nach Aufklärung der günstigen biologischen Effekte von n-3 Fettsäuren wurden zahlreiche Beobachtungs- und Interventionsstudien bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen durchgeführt. Das Ergebnis der bislang größten kontrollierten Interventionsstudie mit Gabe von n-3 Fettsäuren an ca. 11.000 Patienten zeigte eine um 40% reduzierte kardiovaskuläre Mortalität nach n-3 Fettsäure-Supplementierung (The Lancet 1999; 354:447-55).
Als wesentlicher Mechanismus der reduzierten Herzinfarkt-Sterblichkeit in dieser Studie wurde zusätzlich zu den schon bekannten antithrombotischen, antiproliferativen, Blutdruck-senkenden und Lipid-modulierenden Wirkungen ein hemmender Effekt von n-3 Fettsäuren auf gefährliche Herz-Arrhythmien, die bei akutem Herzinfarkt oft zum plötzlichen Herztod führen, vermutet.
Wir konnten kürzlich in einer Pilotstudie an Patienten mit einem hohen Risiko für tödliche Herzrhythmusstörungen den direkten antiarrhythmischen Effekt von n-3 Fettsäuren nachweisen (Abbildung 8). Mittlerweile wurden diese Ergebnisse in zwei ähnlichen Studien bestätigt. Dies deutet die Möglichkeit zur primären Prophylaxe oft tödlich verlaufender Herzrhythmus-Störungen bei akuten Herzinfarkten mit n-3 Fettsäuren an.


Abb. 8

Welche n-3 Fettsäure-reichen Nahrungsmittel?

Sollten sich die berechtigten Erwartungen in die günstigen Effekte dieser essentiellen n-3 Fettsäuren, die von einem plausiblen biologischen Konzept gestützt sind, erfüllen, ist abzusehen, daß es schwierig sein wird, bei erhöhter Nachfrage diese wertvollen, aber relativ seltenen n-3 Fettsäuren in ausreichender Menge zur Verfügung zu stellen. Trotz der schon heute stattfindenden Überfischung der Weltmeere können sie wohl nicht auf herkömmliche Weise aus maritimen Nahrungsquellen für die Weltbevölkerung generiert werden. Neue Forschungsrichtungen könnten hier jedoch einen Ausweg zeigen.
Einer Forschergruppe in Boston ist es letztes Jahr gelungen, ein Gen, das fat-1-Gen, aus einem Avertebraten in das Genom eines Säugetiers, hier einer Maus, einzuschleusen und so eine transgene Maus zu züchten. Dieses fat-1-Gen kodiert ein 3-Desaturase-Enzym, ganz ähnlich wie es in der maritimen Nahrungskette vorkommt, wodurch ein Säugetier erstmals in die Lage versetzt wird, hochungesättigte n-3 Fettsäuren zu synthetisieren. Das deutlich veränderte Verhältnis von n-6 zu n-3 Fettsäuren in verschiedenen Organen des transgenen Tieres mit Abnahme des n-6:n-3 Fettsäurequotienten wegen Zunahme der gewünschten n-3 Fettsäuren ist beeindruckend (Abbildung 9).


Abb. 9

Werden wir also in Zukunft entsprechende transgene Nutztiere züchten können, oder wollen, um ausreichende Mengen an n-3 Fettsäuren zu generieren? Die Diskussion hierüber wird sicher kontrovers sein.

Etwa gleichzeitig zu diesen Untersuchungen an Tieren wurden von einer deutschen Arbeitsgruppe in Hamburg transgene Rapspflanzen durch Einschleusen von n-3-Desaturase-Genen aus Phytoplankton in die Lage versetzt, hochungesättigte n-3 Fettsäuren zu produzieren (Plant Cell 2004, 16:2734-48). Wie man kürzlich nachlesen konnte, werden diese Wissenschaftler wegen gesetzlicher Vorgaben die jetzt anstehenden Freilandversuche mit diesen Rapspflanzen möglicherweise wohl im Ausland fortsetzen. Soviel zu den n-3 Fettsäuren als funktionell bedeutende Komponenten in unserer Nahrung. Sie könnten in unserer Bevölkerung derzeit noch über eine ausgewogene Ernährung mit ausreichendem Fischverzehr sichergestellt werden.

Hemmung der Cholesterin-Synthese

Auch die Cholesterinbiosynthese moduliert zahlreiche Zellfunktionen (siehe Abbildung 5). Nach Aufklärung des Cholesterinmetabolismus durch Brown und Goldstein in den 80er Jahren wurden vor ca. 15 Jahren potente Hemmstoffe der Cholesterin-Biosynthese, ursprünglich in Flechten, entdeckt. Sie liegen heute als Statine in synthetischer Form vor. Als Medikamente hemmen sie die Biosynthese von Cholesterin auf einer sehr frühen Stufe durch Blockade der HMG-CoA-Reduktase. Daher werden durch Statine auch alle Cholesterinvorstufen-Moleküle reduziert, die durch posttranslationale Modifikation zahlreicher Proteine viele Zellfunktionen steuern.
Nach der Einführung von Statinen zur Hemmung der Cholesterinsyntese haben sich ähnlich wie nach der Entdeckung der Wirkungen von n-3 Fettsäuren noch nicht absehbare Effekte auf verschiedenartige zelluläre Prozesse und Erkrankungsbilder gezeigt. Initial hatte man nur die Senkung der Blutcholesterin-Spiegel zur Senkung des Herz-Kreislauf-Risikos im Auge. Allerdings dürften für die nachgewiesene Senkung der Herz-Kreislauf-Sterblichkeit nach Gabe von Statinen neben der Cholesterinsenkung auch zahlreiche Effekte auf Zellen des Gefäßsystems mit Verminderung von Zelladhäsions- und Entzündungsprozessen sowie verminderter Proliferation von atherosklerotischen Plaques verantwortlich sein (Abbildung 10).


Abb. 10

Beobachtungen der letzten Jahre aus ganz verschiedenen Bereichen der Medizin deuten darüber hinaus an, daß Statine weitere klinisch relevante Effekte haben könnten. So z. B. auf die Zahl und die Freisetzung vaskulärer Progenitorzellen aus dem Knochenmark, oder auf Vorgänge in der Netzhaut des Auges, die zur Altersblindheit, der sogenannten senilen Makuladegeneration, führen, oder vielleicht sogar bei der Verzögerung der Altersdemenz. Diese Beobachtungen deuten auf tieferliegende, noch unzureichend verstandene, gemeinsame zelluläre Pathomechanismen bei diesen scheinbar so unterschiedlichen und in unserer Bevölkerung vorherrschenden Erkrankungen hin.

Präventionsmöglichkeiten durch Modulation unseres genetischen „Make-up“

Nach dem Gesagten über wichtige peristatische Faktoren in der Ernährung mit ihren Auswirkungen auf zahlreiche Zellfunktionen verwundert es nicht, daß über eine “Konvergenz” der Pathogenese und somit der Präventionsmöglichkeiten von Atherosklerose, dem biologischen Substrat der Herz-Kreislauf-Erkrankungen und z. B. der senilen Demenzerkrankung, ja sogar von manchen Tumorerkrankungen nachgedacht wird. Klinische Studien sowie Tierexperimente belegen, daß ähnliche Risikofaktoren für diese Erkrankungen gelten und, daß Interventionen, die medikamentös oder nutritiv bei der Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen propagiert und eingesetzt werden, auch einen prophylaktischen Nutzen bei der Entstehung der Altersdemenz oder von Tumorerkrankungen haben könnten (The Lancet 2004, 363:1139-46; Nature 2004, 430:631-39).
Kürzlich wurde von dem renommierten Population Health Research Institute, Hamilton, Canada, an ca. 15.000 Patienten und 15.000 Kontrollpersonen in 52 Ländern erneut nachgewiesen, daß ca. 90% des Risikos für eine Herz-Kreislauf-Erkrankung in unserem Lebensstil, vor allen Dingen der Ernährung, dem Rauchen, der physikalischen Aktivität, dem Bluthochdruck, Diabetes mellitus, Übergewicht und Distress, begründet sind (The Lancet 2004; 364:937-52). Dies gilt für alle ethnischen Gruppen, alle Altersklassen und für Männer und Frauen gleichermaßen. Durch Aufklärung und Anwendung des heute gesicherten Wissens sowie Vertiefung der angeschnittenen Forschungsrichtungen sollte es daher möglich sein, 70-80% vorzeitiger Morbidität und Mortalität an diesen Erkrankungen zu verhindern. Die Zukunft läßt sehr spannende Jahre für die Forschung auf diesen Gebieten erwarten.